Vasari sottolinea il carattere impaziente e la profonda insoddisfazione che nutriva in quel che faceva, infatti l'artista riteneva che neanche con una grande maestria delle proprie mani avrebbe mai potuto raggiungere la "perfezione dell'arte nelle cose che egli s'immaginava".

Egli fu tra i primi uomini a riconoscere il valore dell'esperienza intesa sia come sperimentazione, ovvero riproducendo fenomeni naturali in laboratorio, sia come studio della realtà in tutte le sue forme. Fu il primo a studiare l'anatomia umana direttamente sui cadaveri, sezionandole e capendo la funzione degli organi. Tutti i suoi studi sono stati raccolti da lui stesso in appunti e disegni dettagliati e di elevatissima precisione.

La produzione pittorica di Leonardo è caratterizzata da due tecniche che costituiscono i caratteri fondamentali della sua poetica figurativa: il Contrapposto e lo Sfumato.
(contrapposto = il bilanciamento della figura,  la torsione dei busti intorno ad un asse, fatta  in modo che la parte superiore ruoti in senso inverso rispetto a quella inferiore.
sfumato = si intende il passaggio graduale dall’ombra alla luce, in modo da attenuare nettamente i contorni.)

Il contrapposto è il bilanciamento delle masse corporee che hanno subito una torsione attorno ad un'asse. Lo sfumato consiste, invece, nel passaggio graduale e impercettibile dall'ombra alla luce e nella perdita graduale della precisione dei contorni che non sono più netti e continui, ma delineati da linee spezzate.

Nel 1482 Leonardo lasciò Firenze per Milano facendosi precedere da una lettera di presentazione indirizzata a Ludovico Sforza, in cui elenca le sue numerose capacità e le sue invenzioni. Nel 1499 ci fu l'invasione francese del ducato di Milano, Leonardo fuggì dalla città e si riparò a Firenze dopo aver sostato a Mantova e a Venezia. Nel 1502 fu al seguito di Cesare Borgia durante la guerra per la conquista della Romagna e nel 1506 fece ritorno a Milano. Nel 1513, dopo l'elezione di Leone X, si trasferì a Roma sperando di avere importanti incarichi.

Tra il 1513 e il 1515 dipinse, per Giuliano de Medici, un ritratto divenuto importantissimo in tutto il mondo, "Monna Lisa" nota anche come Gioconda, identificata in Isabella Gnalandi, una gentil donna napoletana che era in relazione con i Medici.

Tra le tante opere di Leonardo ricordiamo la "Testa femminile", "Sant'Anna, la Vergine, il bambino e San Giovannino", l'"Annunciazione", l'"Adorazione dei magi", la "Vergine delle rocce", ecc.

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